Kemik Greftleri – Allogreft

Kemik greftleri ortopedik cerrahi girişimlerde sıklıkla kullanılır. Otogreftler; osteogenesis, osteoindüksiyon, osteokondüksiyon ve osteointegrasyon dikkate alındığında, majör ve minör komplikasyonları olmakla birlikte özellikle gelişmekte olan ülkemiz koşullarında ilk tercih edilecek greftler olarak düşünülmelidir. Bununla birlikte seçilmiş olgularda allogreftler ve kemik greftlerinin yerini tutabilecek maddelerin klinik kullanımı her geçen gün yaygınlaşmaktadır.

Taze donmuş allogreftler, dondurulmuş-kurutulmuş ve solvent teknolojisi ile elde edilen greftlere göre mekanik olarak daha stabildirler. Doğal ve sentetik seramikler, demineralize kemik matriksi, kemik morfojenik protein, büyüme faktörleri uzun dönem takip sonuçları olmamakla birlikte umut vermektedirler. Bu maddelerin kullanımına karar verirken doku kültürlerinde ve hayvan deneylerinde başarılı sonuçlar veren bir ajanın insanlar üzerinde uygulandığı zaman aynı olumlu sonuçları bazen veremeyeceği göz önünde bulundurulmalıdır. DKM, otolog büyüme faktörleri gibi ajanlann güvenilirliğini ve yararlılığını belirten bir standart bulunmamaktadır. Bu yüzden insan uygulamalarında, hayvan modellerinde saptanmayan beklenmedik sonuçlar görülebilir. Genetik çalışmalar ile elde edilecek greft materyalleri ortopedik cerrahide umut vermektedirler.

Türkiye koşullarında çok merkezli olarak kurulacak olan bir doku bankası, ülkemiz koşullarında ortopedik cerrahi dikkate alındığında önemli bir açığı kapatacak ve Türkiye’yi dışa bağımlı olmaktan kurtaracaktır.

Kemik greftleri kullanımına karar verirken önemli olan uygun olgularda doğru endikasyonlar içinde hastaya ait faktörler, çevresel faktörler, cerrahın deneyimi ve greft kullanımının ekonomik boyutu dikkate alınarak bu materyallerin tercih edilmesi zorunluluğudur.

Allogreftlerin Genel Özellikleri

Allogreftler; poroz yapıları içinde progenitor hücrelerin ve endotelyal hücrelerin tutunduğu birçok kimyasal alan içerirler. Aynı zamanda, osteoklastlar tarafından rezorbe edildiklerinde serbest kalan kemik matriks içinde büyüme faktörleri de içerirler. Allogreft kemikte, osteoindüktif özellik taşıyan az miktarda kemik morfojenik proteini de bulunur. Demineralizasyon, allogreft kemik matriksindeki büyüme faktörlerinin biyo-yararlanımını arttırır. Ayrıca demineralizasyon ile HIV enfeksiyonu geçmesi de önlenmiş olur.

Modern allogreft kemik elde etme işlemleri esnasında uygulanan ileri yıkama basamakları ile greftin içinde kalan hücre sayısı azaltılır. Bu yıkama basamakları ile immunojenik antijenler ve virüs kaynaklı hastalık geçme riski de azaltılmış olur. Tomford ve arkadaşlarının 303 kurutulup dondurulmuş allogreft kullanılan olguda yaptıkları retrospektif çalışmada %6,9 oranında bakteriyel enfeksiyon saptanmıstır. Yine Tomford ve arkadaşlarının 1990 yılında yaptıkları farklı bir çalısmada masif kemik allogrefti kullanılan 190 olgunun 13’ünde (%6,8) bakteriyel enfeksiyona rastlanmıştır. (Tomford, WW., et al. “Frozen musculoskeletal allografts. A study of the clinical incidence and causes of infection associated with their use.” J of Bone & Joint Surgery 72.8 (1990): 1137-1143)

Allogreftlerin standart otogreftlere göre avantajları

1. Otojen kemik alımı sırasında ortaya çıkan morbidite önlenir.
2. Otogreftin yeterli olmadığı büyük kemik kayıplarında yeterli miktarda greft sağlanır.
3. Otojen kortikal greftlere göre daha büyük miktar ve değisik boyutlarda allojen kortikal kemik sağlanabilir.
4. Jel, toz, fiber ve macun olarak birçok şekilde allogreftler işlenebilir. Bu da amaca yönelik kullanım kolaylığı sağlar. Demineralize kemik matriksleri, morselize ve kansellöz kemik yongalar, kortiko- kansellöz ve kortikal greftler, osteokondral greftler ve tüm kemik segmentleri gibi birçok değisik ürün elde edilebilir.

Allogreft ve otogreftlerini çeşitli özellikleri karşılastırmalı olarak tablo 2 de verilmiştir. Allojen kemik hazırlanması ve sterilizasyonu sırasında yapılan işlemler, kemiğin immunojenik etkilerini azaltırken, osteoindüktivite, osteokondüktivite ve mekanik özellikleri üzerinde de etkilidir. Donorün sağlık durumu ve bulaşıcı hastalık bulunup bulunmadığı tespit edildikten sonra ölümü takiben 24 saat içinde greftler alınır. -20° C derecede 1 yıl veya daha fazla süre saklanarak immunojenik etkiler azaltılır; ancak ortadan kaldırılamaz.

Dondurarak kurutma (“freeze drying”) işlemi ile immünojenite daha da azaltılır. -20°C derecede saklanan taze donmuş (fresh frozen) kemiklere göre, dondurarak kurutma sonrası elde edilen allogreftlerde mekanik dayanıklılık % 50 daha azdır.

Tıbbi malzemelerin gama irradyasyonu ile sterilizasyonu için Uluslararası Atom Enerji Ajansı tarafından önerilen doz 25000 gray’dir. Fideler ve ark., taze donmus kemik- patellar tendon-kemik allogreftinin sterilizasyonun 30000 gray veya üstü gama irradyasyonu ile yapılması gerektiğini; bu doz ve üzerinde HIV’in dokuda saptanmadığını vurgulamışlardır.(Fideler BM, et al. Effects of gamma irradiation on the human immunodeficiency virus: a study in frozen human bone-patellar ligament-bone grafts obtained from infected cadavera. J Bone Joint Surg [Am] 1994;76-A:1032-5)

Gama irradyasyonun kemik greftin kırılganlığını arttırdığı gösterilmiştir. Cornu ve ark., farklı yöntemlerle sterilize edilen kemik allogreftlere göre, dondurulup kurutulan ve gama ışınları ile sterilize edilen greftlerin daha kırılgan ve daha sert olduğu göstermişlerdir.(Cornu O, et al. Effect of freeze-drying and gamma irradiation on the mechanical properties of human cancellous bone. J Orthop Res 2000; 18 (3): 426-31)

Bu nedenle gama ışınlarının dozu arttıkça kemik allogreftin dayanıklılığı azalacak ve kırılganlığı artacaktır. Masif allogreftler ile rekonstrüksiyon planlanırken, daha az kırılgan olmaları nedeniyle taze dondurulmuş allogreftler, dondurulup kurutulan allogreftlere tercih edilmelidir. Bununla beraber; saklanmaları ve taşınmaları esnasında soğuk zincir gerekmesi, bakteriyel- viral enfeksiyon riski ve yüksek maliyeti (elde etme ve saklama koşulları nedeniyle) dondurulup kurutulmuş allogreftlere göre dezavantajlarıdır.

Demineralize Kemik Matriksi

Demineralize kemik matriksi (DKM), osteokondüktif ve farklı derecelerde osteoindüktif bir materyal olarak kemik kayıplarını ve boşluklan doldurmak için kullanılır. DKM hızlı bir şekilde yeniden damarlanır ve aynı zamanda otolog kemik iliği için iyi bir taşıyıcıdır. Urist ve ark. tarafından tarif edilen ve daha sonra Reddi ve Huggins tarafından geliştirilen standardize edilmiş yöntemle DKM elde edilir. Bu yöntemde allojen kemik 74-420 jxm partikül büyüklüğüne erişene kadar ezilir ve ardından üç saat 0,5N HCL mEq/gr’da demineralize edilir. Kalan asit steril su, etanol ve etil eter ile yıkanır.(Urist, MR. Mikulski, AJ. A soluble morphogenetic protein extracted from bone matrix with a mixed aqueous and non-aqueous solvent. Proc. Soc. for Exp. Bio and Med. 1979. 162; 48-53)

DKM elde etme aşamalarına göre (demineralizasyon zamanı, asit uygulaması, ısı, yağdan arındırıcı ajan uygulamaları ve gama ışınları veya etilen oksit ile sterilizasyon) doku bankalan ve firmalar arasında farklılıklar bulunur.

Demineralize kemik matriksinin biyolojik aktivitesi, ekstrasellüler matrikste bulunan proteinler ve büyüme faktörleri ile olur. DKM’nin osteoindüktif kapasitesi; kemiğin işlenmesi, saklama şekli, sterilizasyon yöntemi ve donöre göre değişebilir. Ürün; dondurulmuş-kurutulmuş toz, ezilmiş granüller veya yongalar, jel veya macun şeklinde kullanılabilir.

Gliserol, hyaluronik asit, kalsiyum sülfat ve jelatin ile karıştırılarak bu formlar elde edilir. Bostrom ve ark. ve Wang ve ark.’nın yaptıkları çalısmalarda gliserolle kombine edilen DKM uygulamaları sonrasında aşırı doz kullanımında nörotoksik ve nefrotoksik etkiler gösterilmiştir.(Bostrom MPG, Yang X, et al. An unexpected outcome during testing of commerciallyavailable demineralized bone graft materials. Spine. 2001;26:1425–1428) Bu nedenle gliserolle kombine edilen DKM kullanılacağı zaman 2 cc/kg’nin üzerinde dozda kullanılmaması (düşük vücut ağırlığına sahip çocuk ve yaşlılarda dikkat edilmesi) ve renal fonksiyonları bozuk olan hastalarda kullanımından kaçınılması önerilir. Açıkta bulunan spinal sinirlerle doğrudan temasının önlenmesi gerektiği belirtilmiştir.

DKM’nin uzun kemik kaynamamaları ve kırık sonucu oluşan kemik kayıplarında otolog kemik greftlerine benzer iyileşme sonucu elde edildiğini gösteren çalışmalar bildirilmiştir. Kemik kaybı büyük olduğu zaman otolog kemik greftini arttırmak ve yoğunlaştırmak için demineralize kemik matriksi, kansellöz greft ile karıştırılarak kullanılabilir. Aynı zamanda otolog kemik grefti kullanılamayan hastalarda alternatif olarak düşünülebilir. Yine perkütan olarak demineralize kemik matriksi ve otolog kemik iliği kullanımı bu tip olgularda göz önünde bulundurulmalıdır.(Glowacki, J., S. Zhou, and S. Mizuno, Mechanisms of osteoinduction/chondroinduction by demineralized bone. J Craniofac Surg, 2009. 20(1); 634-8)

DKM bazı dezavantajlar da taşımaktadır. Allojen bir madde olması nedeniyle HIV (Human immunodeficiency virüs) bulaştırma riski taşır. Ancak alıcı seçimi sırasında yapılan değerlendirmeler ve dekalsifikasyon işlemi esnasında virüsün inaktive olması sebebiyle bu risk çok düşüktür. Bugüne kadar yapılan yayınlarda demineralize kemik matriksi kullanımı sonrası HIV geçişi bildirilmemiştir.

Seramik Matriksler

Hidroksiapatit ve trikalsiyum fosfat (TCP) gibi kalsiyum fosfat birleşikleri seramik matriksler olarak adlandırılırlar. Kalsiyum sülfat tuzları da bu gruba dahil edilebilir.

Bu materyaller üç gruba ayrılır

1. Hızlı rezorbe olan seramikler
2. Yavaş rezorbe olan seramikler
3. Enjekte edilebilen seramik çimentolar

1. Hızlı Rezorbe Olan Seramikler ve Kalsiyum Tuzları

Poroz TCP implantları, TCP tozlarının naftalin gibi taşıyıcılar kullanıldıktan sonra sıkıştırılması ile elde edilir. Elde edilen poroz yapı %35 oranındadır ve olusan porlar 100-300 jjum boyutlanndadır. TCP, hidroksiapatite göre daha hızlı çözünür ve rezorbe olur. Gözenek yapısının çok küçük olması ve gözenekler arasında bağlantı bulunmaması nedeniyle rezorpsiyon olmadan kemik hücreleri yapının içine ilerleyemez. Bu yüzden TCP’nin granül formu kemik grefti olarak daha kullanışlıdır.

Yüksek kalsiyum fosfat iyon konsantrasyonu içeren yüzeyler ve lokal mikroçevre, TCP rezorpsiyonunu etkiler. TCP’nin bulunması ve kalsiyum fosfat kristallerinin lokal depolanması osteoklastları uyarır. Osteoklastik aktivitenin artması ile osteoblastik aktivite de artacağı için yeni kemik oluşumu meydana gelir.

2. Yavaş Rezorbe Olan Seramikler

Klasik yavaş rezorbe olan kalsiyum fosfat seramik örneği hidroksiapatittir. Yüksek derecede kristalize hidroksiapatit (mercan kaynaklı) in vivo olarak stabildir ve yılda %5-10 oranında rezorbe olur. Chiroff ve ark. mercanların yapılarının kortikal ve kansellöz kemikler ile benzer olduğunu bildirmişlerdir. (Chiroff, TT. et al. Tissue ingrowth of replamineform implants. J Biomed Mat Res Symp. 1975. 6:29-45)

Basit hidrotermal değişiklik sonucu mercan kalsiyum karbonatı (CaCO3) mekanik olarak güçlü hidroksiapatite (Ca10(PO4)6(OH)2) dönüşür. Hayvan ve insanlarda yapılan uygulamalar sonucunda hidroksiapatit poroz implantların fibrovasküler doku ile kaplandığı ve sonra lameller kemiğe döndüğü gözlenmiştir. Oluşan kemik otojen greftlere benzer görünümdedir.

Klinik olarak hidroksiapatitin yavaş emilimi dezavantajdır. Bu nedenle emilimini arttırmak için değişik uygulamalar geliştirilmiştir. Bunlar; kalsiyum karbonatın dış kabuğunun hidrotermal olarak hidroksiapatite çevrildiği implantlar, hidroksiapatitten elde edilen bifazik kalsiyum fosfat seramikler ve hidroksiapatit ile TCP karışımı olan kompozit materyaller olarak sayılabilirler.

3. Enjekte Edilebilen Seramik Çimentolar

Seramik çimentolar, a-TCP, dibazik dikalsiyum fosfat ve tetrakalsiyum fosfat monoksid karışımlarından olusur. Maddeler likid macun şeklinde karıştırılır ve ardından belirgin ısı oluşmadan kristalize olarak sertleşir. Bir miktar hidroksiapatit oluşsa da sertleşen çimentonun büyük kısmı saflaşmamış, kolay rezorbe olan kalsiyum fosfat seramik kristalleri içerir ve osteoklastlar tarafından remodelize edilir. Meydana gelen sertleşmiş materyalin kompresif güçlere dayanıklılığı kansellöz kemiklere eşdeğerdir.

Histolojik olarak, implantasyon sonrası vasküler kanalların invazyonu ve birkaç hafta sonra osteoklastik aktivite gözlenir bunu yeni kemik olusumu izler. Klinik olarak açık ve kapalı olarak kırık sahasına ve kemik kaybı olan bölgeye uygulanabilir.

Kortikal kemik greftlerinin başlıca avantajları

Mekanik olarak dayanıklı olmalan ve büyük kemik kayıplarının doldurulmasında miktar olarak yeterli olmalarıdır. 5-6 cm’in üzeri kemik kayıplarında otolog kortikal kemik greftleri iyi seçenektir. Ancak 12 cm’nin üzeri kemik kayıplarında, damarlı olmayan greftlerin başarısız olma oranının %25-50 olması nedeniyle, damarlı greftler tercih edilir. Herhangi bir kemik grefti cerrahi olarak yerlestirildiğinde, kırık kaynamasına benzer sıra ile; kanama, inflamasyon, dokunun revaskülarizasyonu (yeniden damarlanması) ve greftin lokal doku ile yer değiştirmesi ve yeniden yapılanması (remodelasyonu) aşamalarından geçer. Başarılı bir greft inkorporasyonu; nakledilen dokunun orijinal doku kadar iyi işlev görmesi yani; mekanik bütünlülüğünü ve fonksiyonunu greft inkorporasyonu sırasında ve sonrasında koruması anlamına gelir.

Kansellöz otogreftlerin başlangıçta yük taşıma özellikleri olmamasına rağmen, greft üzerine kemik doku birikimi ve alıcı sahadaki kemiklerle kaynama sonucunda yapısal bütünlügü oluşmaya başlar. Kemik kütlesi arttıkça dayanıklılık ta artar ve oluşan yeni doku Wolf kuralları doğrultusunda yeniden yapılanır (remodelasyon).

Kansellöz otogreftlerdeki hücrelerin çoğunlugu özellikle de trabeküler boşluklardakiler greftleme sonrasında ölmesine rağmen yüzeydeki osteoblastlar hayatta kalır ve yeni kemik oluşturmaya başlarlar. Kansellöz kemik poroz yapıda olduğu için alıcı sahadaki damarlar, osteoblastlar ve osteoblast öncüleri greftte periferden merkeze dogru ilerlerler. Damarların invazyonu ile birlikte osteoblastlar ölü trabeküllerin kenarlarında dizilirler ve osteoid yapmaya başlarlar ve ölü kemiğin merkezine kadar osteoid ile kaplarlar. Ardından yeniden yapılanma başlar ve yeni oluşan kemik ve aralarda kalan nekrotik kemik adacıkları osteoklastlar tarafından rezorbe edilir ve yeni oluşturulan kemik ile yer değiştirilir. Sonrasında da mekanik güçler doğrultusunda şekillenir. Bu süreç yaklaşık 6 ay ile 1 yıl arasında tamamlanır.

Kortikal greftlerin periostunda osteojenik potansiyeli olan az sayıda hücre canlı kalabilmiş olsa da greftteki osteositlerin çoğunluğu nakil sonrasında ölür ve kalan matriks, alıcı sahadan gelen ve osteo-jenik özellikleri olan hücrelerin üzerine yerleşebilecekleri bir cansız iskelet görevi görür. Nekrotik trabeküllerden oluşan iskeletin üzerine yeni kemik oluşumu ve ardından nekrotik yapıların rezorbsiyonu ile onarılan kansellöz kemik greftlerinin aksine, kortikal greftler yeni kemik oluşumu öncesinde nekrotik osteonlann resorbsiyonuna ihtiyaç duyarlar. Bu da kortikal greftte porozitenin artmasına ve torsiyonel dayanıklılığın azalmasına yol açar.

Sonuçta, yeniden damarlanma ve onarım için olusan kortikal porozite, özellikle büyük kortikal greftlerde görülen greft kırılması, kaynama gecikmesi ya da kaynamama sorunlarının görülmesindeki en önemli nedenlerdendir. Kortikal greftler baslangıçta yapısal dayanıklılığa sahiptirler. Fakat altı ile 18 ay arasında süren yeniden damarlanma ve yeniden yapılanma evrelerinde gücünün yaklaşık üçte birini kaybeder. Zaman içinde normal yapısına yaklaşarak yaklaşık 2 yılda normal kortikal kemiğin gücüne ulaşır. Yine de greftin içinde yer yer rezorbe olmamış canlı olamayan kemik adacıkları varlığını sürdürür.

Damarlı (Vaskülarize) Otogreftler Mikrocerrahi tekniklerinin ilerlemesi ile damarlı otogreftler sık kullanılmaya başlanmıstır. Transplantasyon sırasında hem arter hem de veni anastomoz edildiğinde, osteositlerin yaklaşık %90’ı hayatta kalır ve inkorporasyon ve kaynama için kemiğin osteoklastik rezorbsiyonu görülmez. Damarlı olmayan otogreftlerdeki gibi rezorbsiyon ve ardından osteokondüksiyon ve remodelasyon izlenmez ve bundan dolayı damarlı olmayan otogreftlere göre ilk 6 haftalık dönemde daha dayanıklıdırlar.

Bu greftler, yapısal bütünlüklerini kaybetmeden inkorpore olur ve nakledildikleri alanın mekanik özellikleri ve Wolf kanunları doğrultusunda hipertrofiye olurlar. Greft alınabilecek bölgeler fibula, kosta, tibia, olekranon ve iliak kanattır, fakat en sık tercih edilen damarlı fibula greftidir. Her bölgenin kendine özgü dezavantajlan ve morbiditesi olmakla beraber, genelde donör saha problemleri ve ameliyat süresinin uzun olması önde gelen sorunlardır.

Morselize ve Kansellöz Allogreftler

Morselize ve kansellöz allogreftler, osteokondüktiftirler ve kompresyona karşı mekanik olarak destek sağlarlar. Dondurulup kurutularak (freeze-drying, lyophilization) ve vakumla paketlenerek kullanıma hazırlanırlar. Kemik kistlerinde küretaj sonrası oluşan kavitelerin doldurulmasında ve periartiküler metafiz kırıklarında eklem yüzeylerinin kaldırılması sonucu olusan kemik boşlukların doldurulmasında morselize allogreftler kullanılabilir. Morselize allogreftler, otojen greftler ile karıştırılarak, uygulanacak greft miktarını arttırmak için de kullanılabilir.

Osteokondral ve Kortikal Allogreftler

Osteokondral ve kortikal allogreftler pelvis, kostalar, femur, tibia ve fibuladan elde edilerek majör kemik ve eklem kayıplarında kullanılırlar. Ekstremite koruyucu cerrahiler sonrası, büyük kemik kayıplarını rekonstrükte etmek için sık olarak kullanılırlar. Ayrıca periprostetik kırıkların tedavisinde hem yapısal hem de mekanik destek sağlarlar. Osteokondüktif özellik tasıyan bu greftler, derin dondurularak veya dondurulup kurutularak saklanabilirler.

Derin dondurulmus allogreftler materyal özelliklerini korurlar ve eritildikten sonra hemen kullanılabilirler. Ancak dondurulup kurutulan allogreftler rehidratasyon sonrası uygulanmalanna rağmen torsiyon ve eğilme kuvvetlerine karşı zayıftırlar.

Osteokondral ve kortikal allogreft uygulamaları sonrası, düşük de olsa HIV enfeksiyonu riski bulunmaktadır. ABD’de HIV virüsü tanımlandıktan sonra 3 milyon doku transplantasyonu yapılmıştır ve taze donmus allogreft uygulanan iki vakada HIV virüsü saptanmıştır.

Taze allogreftlerde herhangi bir işlem uygulanmadığından belirgin immün reaksiyon meydana gelme riski vardır ve bu da onları otogreftlerden daha az etkili kılar. Taze allogreftlerin kullanımı sınırlıdır, eklem yüzeyi rekonstrüksiyonu için kullanılabilmektedir.

Kemik Morfojenik Proteinleri (BMP)

Kemik morfojenik proteinleri, düşük molekül agırlıklı kollajen olmayan glikoproteinlerdir. Bu protein ailesi çok sayıda büyüme ve farklılaşma faktörü içeren bir grup olan TGF-ß (transforme edici büyüme faktörü-ß) grubuna dahil olan dimerik moleküllerden oluşmaktadır. BMP adı ile anılan BMP-2’den BMP-8’e kadar yedi üyesi olmasına rağmen osteojenik proteinler, kıkırdak kaynaklı morfojenik proteinler ya da büyüme ve farklılaşma faktörleri gibi çeşitli isimlerle anılan otuzdan fazla molekül bu aile içinde yer almaktadır ve hepsi birlikte TGF-ß grubunun üçte birinden fazlasını oluştururlar.

Kemik morfojenik proteinleri, tüm kemik proteinlerinin ağırlık olarak %0.1’ini olustururlar. DKM, kemik morfojenik proteinlerinin karışımından oluşur ve immünojeniktir. Ancak saf BMP, immünojenik ve türlere özgü değildir. Rekombinant gen teknolojisi ile kemik morfojenik proteinleri ayrı ayrı üretilmiştir.

Klinik kullanımda ise BMP karışımları saflaştırılmış kemik ekstrelerinden elde edilmektedir. Çalışılmakta olan rekombinant BMP’ler; rh-OP-1 (osteojenik protein 1), rh-BMP-2 ve rh-BMP-7’dir. Boden ve ark., lomber spondilolistezli 14 hastada, metal kafeslerin içine rhBMP-2/ kollajen (11 hasta) ve otogreft (3 hasta) yerleştirerek spinal füzyon uygulamışlardır. rhBMP-2/ kollajen kullanılan 11 hastada altıncı ayda füzyon saptanırken, diğer üç hastanın ikisinde füzyon birinci yılda olmuştur. (Boden, Scott D., et al. Abnormal magnetic-resonance scans of the lumbar spine in asymptomatic subjects. A prospective investigation. J of Bone & Joint Surgery 72.3 (1990): 403-408)

Gelecekte BMP’ler revizyon artroplastisinde, femur başı avasküler nekrozunda, omurga füzyonunda ve enjekte edilebilir formlarıyla minimal invaziv cerrahide yaygın kullanım alanı bulacaktır.